Найден препарат, не позволяющий раку уйти от иммунного ответа

Выделение аденозина в микроокружение опухоли – один из механизмов, помогающих злокачественным опухолям избегать иммунного надзора. Этот нуклеозид воздействует на иммунные клетки как мощный супрессор, «приклеиваясь» на их поверхности к рецепторам A2A и A2B.

Выработка аденозина в раковых клетках обеспечивается эктонуклеотидазой CD39 (эктонуклеозид-трифосфат-дифосфогидролазой 1), которая превращает АТФ в АМФ, и эктонуклеотидазой CD73а, которая превращает АМФ далее в аденозин. Эти ферменты активируются при гипоксии — в норме этот механизм защищает ткани от ишемии и гипервоспаления, но при раке неопластические клетки используют его для стимуляции ангиогенеза, пролиферации и метастазирования.

С учетом этих данных, ингибирование CD39 считалось перспективной целью в онкологии, но подходящих для решения этой задачи лекарственных молекул не обнаруживалось.

Группа ученых из Германии и Канады все же решила найти такие лекарства, для чего провела скрининг полусотни конкурентных ингибиторов протеинкиназ среди уже утвержденных препаратов. Большинство из них конкурируют за центр связывания с косубстратом АТФ на поверхности протеинкиназ, следовательно, могут конкурировать с таким же центром связывания с АТФ на поверхности CD39.

Исследователи проверили, какие из кандидатов можно применить к CD39 и выбрали в итоге один вариант — церитиниб. Этот препарат ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток и применяется в клинике для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легких.

Как оказалось, церитиниб срабатывает как неконкурентый аллостерический ингибитор CD39, причем «угнетающий» эффект достигается независимо от повышения концентрации внеклеточного АТФ. Также выяснилось, что церитиниб избирательно эффективен к ферментам семейства NTPDase (к которому относится CD39) и не ингибирует другие белки.

Исследование активности церитиниба на нативных иммунных и на опухолевых клетках (в т.ч. трижды негативного РМЖ) подтвердило его эффективность. Теперь ученые собираются проверить модификацию церитинаба, специфичную исключительно к CD39.