Выбор НПВС должен основываться на клинической целесообразности

«Секреты» НПВС с эторикоксибом, которые помогут врачу сделать правильный выбор для конкретного пациента, читателям ThePharmaMedia раскрыла д. мед. н., профессор Национального фармацевтического университета Наталия Владимировна БЕЗДЕТКО.

Современный подход к назначению НПВС – это искусство находить баланс между контролем симптомов и минимизацией рисков

В чем секрет успеха НПВС?

– Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают второе место после антибиотиков, ведь эффективно справляются с наиболее распространенными жалобами пациентов – болью, воспалением и повышенной температурой.

Что-то болит – принимаем НПВС, даже не задумываясь над локализацией и причиной боли, ведь эти лекарства помогают в большенстве случаев и обычно есть в домашней аптечке.

НПВС обладают сразу тремя эффектами:

- снижают воспаление

- уменьшают боль

– снижают температуру.

НПВС действуют путем блокирования фермента циклооксигеназы (в частности, ее изоформ ЦОГ-1 и ЦОГ-2), уменьшая выработку провоспалительных простагландинов (ПГ). Они делятся на две группы:

- селективные ингибиторы циклооксигеназ (влияют на ЦОГ-2) и

- неселективные (воздействуют как на ЦОГ-1, так и на ЦОГ-2).

Селективные НПВС относятся к новейшим ЛС, которые создавались с целью щадящего воздействия на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).

В чем сложность выбора НПВС?

– Прежде всего – в их разнообразии. Сегодня в мире существует более 50 оригинальных молекул НПВС, из которых около 30 активно используются в глобальной клинической практике. Эти молекулы представлены на мировом фармацевтическом рынке огромным количеством лекарственных средств разных лекарственных форм, разной дозировки и разных производителей. На фармрынке Украины около 500 препаратов группы НПВС. Эти ЛС отличаются между собой гораздо больше, чем кажется на первый взгляд – каждый из них имеет разную эффективность и свой профиль гастроинтестинальных, сердечно-сосудистых и почечных рисков. Именно поэтому рациональное использование НПВС должно начинаться с анализа свойств и оценки рисков конкретных ЛС этой группы.

 Что касается конкретных современных препаратов этой группы, что следует учитывать при выборе?

– Думаю, лучше всего этот вопрос рассмотреть на примере ЛС, содержащих эторикоксиб. Это современные НПВС, обладающие выраженым анальгетическим и противовоспалительным действием, но в то же время существенно менее вредным воздействием на ЖКТ, именно благодаря своей высокой селективности. Словом, у эторикоксибов:

• наивысшая селективность к ЦОГ-2
• выраженное анальгетическое действие
• высокое противовоспалительное действие
• менее вредное влияние на ЖКТ
• незначительное влияние на почки и сердечно-сосудистую систему
• хондропозитивное действие (в отличие от других НПВС, отрицательно влияющих на хрящевую ткань)
• оптимальную фармакокинетику (быстрое начало и длительный период действия).

Несмотря на то, что понятие «Лекарственное средство» – это, прежде всего, активное вещество, кроме него каждый ЛС содержит вспомогательные вещества, которые определяют лекарственную форму (таблетка, капсула, сироп и т.п.) и влияют на биодоступность, отличные технологии производства ЛС и т.д. Другими словами – ЛС, содержащие одинаковое активное вещество не тождественны. Среди них следует выделять оригинал и их копии – генерики.

Именно поэтому из 30 активных молекул у нас на аптечной полке почти 500 лекарственных реппаратов. И это только тех, что зарегистрированы в Украине, а всего это более трех тысяч ЛС!

Оригинальный ЛС ≠ генерический

Что же следует учитывать при выборе?

- Все эторикоксибы, как и большинство других ЛС, делятся на две неравные группы – оригинальные и генерические препараты, так вот разница между ними, как говорится, – в деталях. Но эти детали очень важны, потому что именно они решают в выборе ЛС для лечения пациента.

Основным признаком оригинального (инновационного) ЛС является регистрация на основании т.н. «полного досье» на препарат – это структурированный документ, содержащий исчерпывающие данные о составе, безопасности, эффективности ЛС и его производстве, а также всех фазах его доклинических и клинических исследований.

Все документы, касающиеся технологии его производства, качества сырья, а также изучения более длительных эффектов и возможных побочных действий, которые могут проявляться через 5-10 лет и прочее, также прошли проверку и зарегистрированы. Следовательно, следует обращать внимание на эти данные.

Вот, например, важные детали относительно эторикоксиба.

• Эторикоксиб был синтезирован в результате целенаправленного поиска молекулы с экстремально высокой селективностью к ЦОГ-2 (максимально родственной с ЦОГ-2). Поэтому, даже сегодня, через 30 лет после синтеза эторикоксиба, мы можем сказать, что это рекордсмен селективности – он блокирует ЦОГ-2 в 106 (!) раз сильнее, чем ЦОГ-1. Более селективной молекулы фармакологи найти пока не смогли.

• Высокая селективность – это одновременно мощное действие и низкий риск желудка.

• Запатентованный эторикоксиб в 1996 году. , будь какие-то отдаленные нежелательные побочные эффекты, мы бы о них уже знали. К счастью, таких сведений нет.

• На сегодняшний день оригинальный эторикоксиб считается образцом доказательности. Так, в программе MEDAL (одно из самых масштабных исследований в истории медицины – более 34 000 пациентов, срок приема препарата – от 18 до 42 месяцев ежедневно) подтверждено, что сердечно-сосудистые риски препарата подобны таковым у «старого доброго» диклофенака, но при этом эторикоксиб.

Никоим образом не хочу отрицать пользу генерических ЛС, которые появляются на рынке по истечении срока патентной защиты оригинала. Они обязательно должны быть на аптечной полке, потому что выполняют важную социальную миссию – обеспечивают экономическую доступность лечения для многих пациентов. Однако при выборе оптимального для конкретного пациента ЛС следует четко осознавать, что генерики – это лекарства, похожие, но не идентичные оригиналу. Разница опять же – в фармацевтических деталях. Следует ясно понимать, что генерик – это компромисс ради цены, оригинал – это выбор ради гарантированного результата.

Насколько критично отличия между генерическим и оригинальным ЛС могут повлиять на результаты лечения?

– Напомним, что согласно положениям Закона Украины «О лекарственных средствах», полностью гармонизированных с директивами Европейского Союза, генерик – это лекарственный препарат, имеющий тот же количественный и качественный состав активного вещества (подчеркиваю, именно активного вещества) и лекарственную форму, что и референтный препарат, и чья биоэквивалентность доказана.

Но мы уже упоминали об отличиях – вспомогательных веществах, технологии производства и т.д.

Согласно законодательству, генерический ЛС может содержать разнообразные соли, простые и сложные эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы и даже производные активного вещества. Единственное требование – они не должны существенно отличаться по эффективности и безопасности. Ключевое слово «существенно», потому что известно, что изомеры и разные соли могут обладать совершенно разной фармакологической активностью.

Другими словами, если клинический случай требует четко прогнозируемого результата, предпочтительнее выбрать оригинальный ЛС. Стабильность действия оригинала гарантируется запатентованным способом получения действующей субстанции и оригинальной, также запатентованной технологией производства этой субстанции лекарственного препарата.

Что же влияет на эту стабильность?

– При синтезе эторикоксиба образуются так называемые таутомеры – разновидность структурных изомеров, способных быстро и обратимо превращаться друг в друга. Химическая формула обоих таутомеров абсолютно одинакова, однако ориентация химических элементов молекулы в пространстве разная. Когда молекула эторикоксиба находится в «неправильной» таутомерной форме, она теряет сходство ЦОГ-2 (геометрическое несоответствие), то есть теряет фармакологическую активность. Кроме того, в «неправильной» таутомерной форме, эторикоксиб становится очень уязвимой молекулой, легко вступает в реакции с влажным воздухом или вспомогательными веществами таблетки. Как следствие – молекула разрушается (деградирует), превращаясь в неактивные примеси.

Синтезировать саму формулу эторикоксиба несложно. Но настоящий секрет оригинатора заключается в создании такой микроскопической архитектуры таблетки, которая содержит молекулу в единственно правильной и стабильной таутомерной форме на протяжении всего срока годности.

А что касается вспомогательных веществ?

– Да, вспомогательные вещества – это важная деталь успеха ЛС (или наоборот).

Например, эторикоксиб всего на четверть состоит из активного вещества, а 75% — вспомогательные, которые могут быть совершенно разными. При этом именно высококачественные вспомогательные вещества обеспечивают надлежащую стабильность таутомеров эторикоксиба. Если производитель генерика использует более дешевые компоненты или нарушает температурный режим кристаллизации, молекулы начинают «дрейфовать» между таутомерами. Пациент в результате получает препарат, где часть действующего вещества уже деградировала или изменила свою геометрию, что снижает скорость и эффективность его действия. Вспомогательные вещества влияют, например, на длительность хранения таблетки, ее прочность, органолептические свойства, возможность легко растворяться в желудке и легко высвобождать действующее вещество.

Поэтому одну таблетку мы проглатываем без проблем, другую же проглотить крайне трудно, одни могут годами храниться в домашней аптечке, другие имеют очень короткий срок годности, могут растрескиваться и крошиться во время хранения.

В составе оригинального эторикоксиба есть два особых вещества (триацетин и карнаубский воск), которых не содержит ни один из генериков. Именно они обеспечивают сохранность активного вещества в условиях влажности, улучшают органолептические качества таблетки. Качественный состав и соотношение вспомогательных веществ в оригинальном ЛС обеспечивает контролируемое высвобождение и полное всасывание эторикоксиба для стабильного обезболивающего эффекта.

Поэтому вспомогательные вещества и технология производства — это не прихоть, а единственный способ сохранить стабильность терапевтического эффекта ЛС.

Где врач может увидеть такие данные, есть ли у нас справочники типа Orange Book?

– Для того чтобы сравнить оригинальный препарат и генерик, существуют исследования биоэквивалентности. Они являются обязательными в Украине при регистрации генерического препарата. Прекрасно, что есть такие исследования, но каким образом обычный врач может узнать детали – вопрос со звездочкой.

Украинский аналог «Оранжевой книги» (Orange Book в США) — «Rx index — Справочник эквивалентности лекарственных средств» (под редакцией профессоров И. А. Зупанца и В. П. Черниха) в печатном виде вышел в 2020г. В цифровом формате он также доступен, но, увы, значительное количество ЛС в этом справочнике имеет отметку N/A – индекс эквивалентности не указан производителем.

На примере эторикоксиба видно, что клиническое значение имеют не только свойства активной молекулы, но и состав вспомогательных компонентов, особенности технологии производства лекарственного препарата, наличие доказательной базы, обобщающей накопленный опыт применения. Поэтому рациональная фармакотерапия требует индивидуализированного подхода и внимательного отношения к деталям, которые могут влиять на эффективность и предсказуемость результатов лечения. В конечном счете выбор оптимального НПВС должен базироваться на клинической целесообразности и интересах конкретного пациента.