Теория эпителиального барьера: повреждённый эпителий – драйвер воспалительных болезней

Теория эпителиального барьера радикально меняет подход к терапии: вместо исключительно иммуносупрессии акцент делается на восстановлении барьерной функции и устранении триггеров и повреждающих факторов, таких как детергенты, остатки дизеля, сигаретный дым, консерванты, аллергены с протеазной активностью, вирусы, озон и т.д.

Саботированная барьерная функция

Эпителиальный барьер – первый рубеж защиты от внешней среды, и его дисфункция тесно связана с воспалительными заболеваниями.

Согласно теории эпителиального барьера, эпителий кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и поверхности глаз является не только физическим барьером, но и активным иммунным органом. Под влиянием эндогенных (гены) и экзогенных факторов окружающей среды (моющие средства, микропластик, пищевые добавки, загрязнители воздуха, ультраобработанные продукты и т.д.) в эпителии повреждаются плотные межклеточные контакты. Это приводит к «разгерметизации» – повышению проницаемости – барьера, из-за чего в подэпителиальное пространство «просачиваются» аллергены, бактериальные токсины (в частности липополисахариды), целые патогены и химические раздражители.

В ответ активируются опосредованные Th2-, Th17- и Th1-иммунные реакции, после чего запускается системное хроническое низкоуровневое воспаление, которое со временем проявляется в виде кластера так называемых заболеваний эпителиального барьера (ЗЭБ).

Согласно теории эпителиального барьера, к ЗЭБ относятся:

• ·         атопический дерматит,
• ·         псориаз,
• ·         розацеа,
• ·         себорейный дерматит,
• ·         очаговая/гнездная алопеция,
• ·         хроническая спонтанная крапивница,
• ·         целиакия,
• ·         болезнь Крона,
• ·         язвенный колит,
• ·         синдром раздражённого кишечника,
• ·         эозинофильный эзофагит,
• ·         аллергический ринит,
• ·         хронический риносинусит,
• ·         астма,
• ·         синдром сухого глаза,
• ·         аллергический конъюнктивит,
• ·         другие аутоиммунные и аллергические заболевания.

Ключевые положения теории эпителиального барьера

1.      Первичным триггером патологии является не иммунная система, а нарушение барьерной функции эпителия.

2.      Универсальный маркер – повреждение плотных межклеточных контактов (в частности снижение экспрессии клаудина-1, окклюдина, ZO-1).

3.      Эпителиальные клетки при повреждении высвобождают так называемые «алармины» (TSLP, IL-25, IL-33), которые запускают каскад воспалительных реакций.

4.      Один и тот же триггер может спровоцировать коморбидность в разных органах (например, атопический дерматит + астма + пищевая аллергия).

5.      Восстановление барьера (эмоленты, пробиотики, элиминация триггеров) может остановить прогрессирование заболевания.

Экзогенные факторы риска дисфункции эпителиального барьера: патогенные драйверы

Синергический и аддитивный эффект факторов, повреждающих эпителиальный барьер, ещё исследуется. Однако роль в развитии ЗЭБ веществ, описанных ниже, подтверждена множеством испытаний и в целом хорошо изучена.

Экологические – влияние окружающей среды. Детергенты и поверхностно-активные вещества в их составе – лаурилсульфат натрия и бензенсульфонат натрия, вошедшие в нашу жизнь ещё в 1960-х практически в той же формуле, что и сегодня, – считаются одними из главных разрушителей эпителиального барьера. Исследования показали, что целостность эпителиального барьера может повреждаться после контакта не только с детергентами, но и с пищевыми добавками, твёрдыми частицами, табачным дымом, частицами дизельного выхлопа, микропластиком, озоном и зубной пастой и т.д.

Снова же, за последние 20 лет резко выросло потребление обработанных продуктов, консервантов и эмульгаторов – даже низкие концентрации таких веществ приводят к повреждению поверхности слизистой и повышают её проницаемость.

Аллергены. Протеазы, высвобождаемые несколькими сезонными аллергенами, нацелены на трансмембранные адгезивные белки, такие как E-кадгерин, повреждают эпителиальный барьер, облегчают абсорбцию аллергенов и сенсибилизацию и инициируют воспалительные ответы. Повышенный уровень атмосферного CO₂ усиливает фотосинтез, что приводит к удлинению периодов пыления. В результате аллергики подвергаются воздействию более высоких концентраций пыльцы в течение более длительного времени. Повышенные концентрации CO₂ также увеличивают аллергенность пыльцы амброзии и могут вызывать ещё более сильные воспалительные ответы.

Дисбаланс микрофлоры. Целостность и функции эпителия, а также иммунный гомеостаз связаны с микробиотой: полезные бактерии предотвращают колонизацию патогенными микроорганизмами и улучшают функции эпителиального барьера. Например, Staphylococcus epidermidis поддерживает кожный барьер, увеличивая продукцию церамидов – ключевых барьерных компонентов – в роговом слое.

Локальное воспаление и прогрессирующее повреждение эпителиального барьера вызываются транслокацией микроорганизмов в субэпителиальные ткани. Самая распространённая бактерия, колонизирующая повреждённые ткани дыхательной системы и кожи, – Staphylococcus aureus. В тканях с дефектным барьером инициируются иммунные ответы как против комменсальных микроорганизмов, так и против факультативных патогенов.

На сегодняшний день из эпидемиологических и клинических исследований собрано значительное количество доказательств, свидетельствующих, что нарушение эпителиального барьера ассоциировано с широким спектром хронических воспалительных заболеваний. Вещества, распространённые в окружающей среде, способны повреждать эпителий, инициируя или обостряя патологические процессы, включающие микробный дисбиоз, иммунную дизрегуляцию и хроническое воспаление. Это побуждает к более тщательному изучению химикатов, используемых в повседневной жизни, и может стимулировать разработку более безопасных альтернатив и стратегий, сосредоточенных на сохранении или восстановлении функции эпителиального барьера путём модификации образа жизни, питания и, возможно, вмешательствами, направленными на микробиом.