Ингибиторы иммунных контрольных точек как эволюционный прорыв в практической онкологии: итоги пресс-конференции компании Roche

Методы иммунотерапии начали использоваться для лечения злокачественных новообразований еще с конца XIX века, хотя они, бесспорно, были далеки от совершенства: процесс лечения по большей части проводился по наитию и, конечно же, иммунный ответ никак не контролировался. За это время медицинская наука далеко продвинулась в этом направлении, но только совсем недавнее открытие нового класса позволяет закрепить очередную веху в истории развития этого метода.

Таргетная терапия

До второй половины XX века предпринимались попытки, как успешные так и не очень, лечения опухолей инфекционными агентами, вакцинами и интерферонами, однако возможности иммунотерапии удалось значительно расширить только благодаря разработке гибридомной технологии в 1975 году. Тогда ученым удалось получить клеточные линии из миеломы и нормальных В-лимфоцитов, вырабатывающие в больших количествах моноклональные антитела.

Первоначальная идея применения антител для лечения злокачественных новообразований заключалась в том, что они должны были распознать и ингибировать специфические мишени (targets), например HER2/neu, EGFR – собственно, этот механизм не был связан с активацией иммунной системы. Однако вскоре выяснилось, что с этой целью можно задействовать также иммунные эффекторные механизмы.

Уже в конце XX века антитела начали применяться в практической онкологии, став первоосновой для таргетной терапии рака. Их использование продолжает совершенствоваться, причем сегодня антитела представляют собой не только самостоятельные активные агенты, но и являются носителями для целенаправленной доставки химических или радиоактивных молекул в опухоль.

Пассивная иммунотерапия

Вскоре у ученых появилась возможность культивировать лимфоциты in vitro. Это позволило разработать им еще один способ противоопухолевой иммунотерапии – пассивной, или адаптивной иммунотерапии. В ходе этого метода выращивались специфические антитела, направленные на распознавание и уничтожение определенных злокачественных клеток, которые затем переносились пациентам.

Вначале из новообразования получали Т-лимфоциты, культивировали, затем отбирали иммунные клетки, непосредственно распознающие опухоль, и наращивали количество активированных эффекторных клеток. Перед введением таких «гипернастороженных» антител пациента предварительно подготавливали посредством применения цитостатиков и лучевой радиотерапии. Это значительно повышало эффективность терапии.

Этот метод продемонстрировал беспрецедентно высокую эффективность при меланоме: у таких пациентов адоптивная иммунотерапия позволила достичь объективных ответов в 49-72% случаев. Методы генетической инженерии позволили усовершенствовать этот подход, однако даже на этом этапе иммунотерапия все еще оставалась достаточно грубой методикой, нарушавшей многие естественные процессы в организме (например, на фоне пассивной иммунотерапии у таких пациентов отмечались В-клеточная аплазия и синдром выброса цитокинов).

Ингибиторы иммунных контрольных точек: переворот в иммунотерапии

Воздействие на механизмы регуляции активности клеточного звена иммунитета стало новым наиболее привлекательным подходом в онкологии – благодаря разработке ингибитором иммунных контрольных точек иммунотерапия становится приоритетом в практической онкологии.

Основой для разработки препаратов данной группы послужило понимание того, что опухолевые клетки для ухода от надзора иммунной системы способны использовать механизмы, которые в норме служат с целью контроля выраженности и длительности иммунного ответа. Это необходимо для предотвращения развития аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей. В том числе это реализуется благодаря существованию различных молекул-«контрольных точек» иммунного ответа, способных останавливать развитие иммунной реакции. К наиболее изученным из подобных контрольных точек регуляции иммунного ответа относятся белок CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) и сигнальный путь программируемой клеточный гибели PD-1 (Programmed cell Death pathway).

• CTLA-4 (также известен как CD152) –рецептор, экспрессирующийся на поверхности мембраны Т-лимфоцитов. Активация CTLA-4 приводит к подавлению активности клеток, на поверхности которых он расположен.
• Роль сигнального пути PD-1 заключается в предотвращении развития чрезмерного иммунного ответа. При активации PD-1 его специфическими лигандами PD-L1, PD-L2 запускаются процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов. Было продемонстрировано, что гиперэкспрессия PD-L1 в опухоли является одним из ключевых механизмов ухода раковых клеток от надзора иммунной системы.

Поворотным моментом в развитии этого направления стало обнаружение того, что блокада рецептора CTLA-4 активировала развитие Т-клеточного ответа. Это открытие буквально изменило взгляд ученых на иммунотерапию опухолей. Если до этого момента все подобные методики были направлены на стимуляцию иммунного ответа, то теперь приоритетным стало удаление угнетающих иммунный ответ факторов.

На сегодняшний день препараты, блокирующие рецепторы CTLA-4 и PD-1 уже применяются в клинической практике. Важно, что спектр их эффективности оказался гораздо шире ожидаемого, а результаты исследований и наблюдений после окончания лечения позволяют надеяться на достижение результатов, которых не позволяли добиться ни химиотерапия, ни таргетная терапия опухолей.

Такие грандиозные результаты уже продемонстрировал препарат Тецентрик® (атезолизумаб), относящийся к классу ингибиторов иммунных контрольных точек.

Тецентрик® представляет собой моноклональное антитело, связывающееся с PD-L1 и блокирующее его взаимодействие с соответствующими рецепторами. Это запускает активацию естественного противоопухолевого иммунного ответа и приводит к уменьшению роста новообразований. Тецентрик® уже одобрен к применению при немелкоклеточном раке легкого, также активно изучается его применение в различных схемах терапии при других формах рака (опухолях различных локализаций).